Quase todos os casos de síndrome de Rett são causados ​​por mutações no gene MECP2 (proteína 2 de ligação de metil CpG), que fornece instruções para a produção de uma proteína de mesmo nome. A proteína MECP2 está envolvida na regulação da atividade de outros genes, modificando a estrutura da cromatina, o feixe de proteínas e DNA que compõe os cromossomos. Ao fazer alterações na cromatina, o MECP2 controla quais genes são “ativados” ou “desativados”, o que tem efeitos substanciais na atividade celular.
A proteína MECP2 está presente na maioria das células, mas desempenha um papel particularmente importante no cérebro. Lá, acredita-se que ele ajude a manter as conexões entre as células nervosas, garantindo que os genes certos estejam ativos no momento certo.
A proteína MECP2 também pode estar envolvida no processamento de moléculas chamadas RNA mensageiro (mRNA), que é uma cópia temporária de um gene que é usado como molde pela maquinaria de produção de proteínas da célula. Às vezes, proteínas diferentes podem ser feitas do mesmo gene por meio de um processo chamado splicing alternativo . A proteína MECP2 pode estar envolvida no corte e no rearranjo do mRNA, portanto, ter um gene MECP2 defeituoso pode significar que algumas proteínas não são produzidas. Acredita-se que o splicing alternativo desempenhe um papel crucial na comunicação das células nervosas e também pode ser importante para a função de outras células cerebrais.

Os cientistas identificaram mutações no cdkl5 e FOXG1 genes em indivíduos que têm atípica ou congênita síndrome de Rett, mas ainda não está claro como essas mutações causam a doença. É provável que haja mutações em outros genes que podem causar a síndrome de Rett.

Embora a síndrome de Rett seja uma doença genética, menos de 1% dos casos são hereditários. O restante dos casos é causado por mutações de novo (novas). O gene MECP2 está localizado no cromossomo X, que é um dos cromossomos cuja herança ajuda a determinar o sexo biológico. As mulheres têm duas cópias do cromossomo X. Como tal, eles podem herdar uma cópia do cromossomo X que possui um gene MECP2 mutado , enquanto o gene MECP2 na outra cópia do cromossomo X é normal. Isso é o que geralmente ocorre na síndrome de Rett. Em contraste, os machos têm apenas um cromossomo X, portanto, se herdarem uma versão mutante de MECP2 , não terão uma cópia de trabalho do gene. Sem uma versão funcional do MECP2 , os meninos normalmente não sobrevivem à primeira infância. No entanto, existem alguns casos relatados de homens com síndrome de Rett. Esses indivíduos têm uma das mutações mais raras que causam a doença e podem chegar à idade adulta.