CAUSAS DO SÍNDROME DE RETT



O que causa a síndrome de Rett?

 

A etiologia do Síndrome de Rett permaneceu desconhecida até 1999. A ocorrência no sexo feminino sugeria uma base Genética, nomeadamente uma mutação dominante no cromossoma X com efeito letal no sexo masculino (1). Neste contexto o facto da maioria dos casos serem esporádicos, sem outros familiares afectados, seria compatível com o aparecimento de neo-mutações (1). Em 1998 os estudos de ligação génica envolvendo os raros casos familiares de síndrome de Rett sugeriram a presença de um locus na região Xq28 (4). A pesquisa de mutações em vários genes candidatos culminou na descoberta recente de mutações no gene MECP2 em várias crianças com síndrome de Rett (5).

Quase todos os casos de síndrome de Rett são causados ​​por mutações no gene MECP2 (proteína 2 de ligação de metil CpG), que fornece instruções para a produção de uma proteína de mesmo nome. A proteína MECP2 está envolvida na regulação da atividade de outros genes, modificando a estrutura da cromatina, o feixe de proteínas e DNA que compõe os cromossomos. Ao fazer alterações na cromatina, o MECP2 controla quais genes são “ativados” ou “desativados”, o que tem efeitos substanciais na atividade celular.
A proteína MECP2 está presente na maioria das células, mas desempenha um papel particularmente importante no cérebro. Lá, acredita-se que ele ajude a manter as conexões entre as células nervosas, garantindo que os genes certos estejam ativos no momento certo.
A proteína MECP2 também pode estar envolvida no processamento de moléculas chamadas RNA mensageiro (mRNA), que é uma cópia temporária de um gene que é usado como molde pela maquinaria de produção de proteínas da célula. Às vezes, proteínas diferentes podem ser feitas do mesmo gene por meio de um processo chamado splicing alternativo . A proteína MECP2 pode estar envolvida no corte e no rearranjo do mRNA, portanto, ter um gene MECP2 defeituoso pode significar que algumas proteínas não são produzidas. Acredita-se que o splicing alternativo desempenhe um papel crucial na comunicação das células nervosas e também pode ser importante para a função de outras células cerebrais.


Outras causas genéticas de Rett

Os cientistas identificaram mutações no cdkl5 e FOXG1 genes em indivíduos que têm atípica ou congênita síndrome de Rett, mas ainda não está claro como essas mutações causam a doença. É provável que haja mutações em outros genes que podem causar a síndrome de Rett.


Herança da síndrome de Rett

Embora a síndrome de Rett seja uma doença genética, menos de 1% dos casos são hereditários. O restante dos casos é causado por mutações de novo (novas). O gene MECP2 está localizado no cromossomo X, que é um dos cromossomos cuja herança ajuda a determinar o sexo biológico. As mulheres têm duas cópias do cromossomo X. Como tal, eles podem herdar uma cópia do cromossomo X que possui um gene MECP2 mutado , enquanto o gene MECP2 na outra cópia do cromossomo X é normal. Isso é o que geralmente ocorre na síndrome de Rett. Em contraste, os machos têm apenas um cromossomo X, portanto, se herdarem uma versão mutante de MECP2 , não terão uma cópia de trabalho do gene. Sem uma versão funcional do MECP2 , os meninos normalmente não sobrevivem à primeira infância. No entanto, existem alguns casos relatados de homens com síndrome de Rett. Esses indivíduos têm uma das mutações mais raras que causam a doença e podem chegar à idade adulta.





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